Vorkämpfer einer Politik der Versöhnung
Er ist der Sohn eines Arztes und studiert die Rechte an der Universität von Padua, wo er stark vom Humanismus beeinflusst wird. Er wird Professor für Zivilrecht. Nach seiner Rückkehr nach Frankreich wird er 1554 Oberpräsident am Königlichen Rechnungshof in Paris.
Katharina von Medici lässt ihn 1560 zum Kanzler der französischen Krone ernennen und trägt ihm auf, eine Aussöhnung zwischen Katholiken und Protestanten herbeizuführen. Nach der Aufdeckung der Verschwörung von Amboise setzt er sich dafür ein, die Protestantenverfolgungen in Grenzen zu halten und lehnt es ab, das Todesurteil des (protestantischen) Prinzen Condé zu unterzeichnen.
Das Scheitern des Religionsgesprächs von Poissy
Michel de L’Hospital befürwortet die Einberufung eines französischen Nationalkonzils und unterstützt den Plan, Katholiken und Protestanten 1561 in Poissy zu einem Religionsgespräch zusammenzurufen. Infolge der Unnachgiebigkeit beider Parteien – Théodore de Bèze (Beza) leitet die protestantische Delegation, der Kardinal von Lothringen die katholische – kommt es zu keinem Ergebnis.
1562 bricht in Frankreich der erste von insgesamt acht Religionskriegen („Hugenottenkriege“) aus. Katharina von Medici macht Michel de L’Hospital für das Scheitern ihrer Politik des Ausgleichs verantwortlich. 1568 tritt er von seinem Amt des Kanzlers zurück.
Ein Schriftsteller und Schirmherr der Literaten
Michel de L’Hospital erwirbt sich durch seine Briefe einigen Ruhm und wird zum Schirmherr der Dichter der Pléiade. Aus seiner Feder stammen auch einige Regelwerke zur Reform des Gerichtswesens und der Verwaltung.