Jusqu’en 1568, c’est dans cette église, construite à la fin du XII^e siècle, qu’avait lieu chaque dimanche de Quasimodo (premier dimanche après Pâques), l’élection du maire, choisi par le représentant du roi sur une liste de trois candidats désignés par les cent membres du Corps de ville.

C’est là, que pour la première fois publiquement à La Rochelle, les principes de la Réforme ont été prêchés en 1558 par Pierre David, aumônier du roi et de la reine Marguerite de Navarre, alors en séjour dans la ville.

Quand les protestants rochelais sont devenus trop nombreux pour se réunir dans des maisons particulières, l’église Saint-Barthélemy, comme l’église Saint-Sauveur, leur a servi de lieu de culte en alternance avec les catholiques. Cette pratique a duré quelques mois, en 1561 puis en 1562, avant d’être interdit par ordre du roi. Après le ralliement de La Rochelle au parti de Condé (1568), toutes les églises de la ville ont été détruites par les réformés et leurs pierres utilisées à renforcer les fortifications. Seuls furent conservés les clochers qui pouvaient servir de tours de guet et de défense.