C’est son dernier ouvrage, véritable testament théologique et spirituel. Dans le débat toujours plus vif à son époque entre le Catholicisme et la Réforme, il rêvait d’une théologie moyenne (Calvin parle de sa conception « de je ne sais quelle doctrine moyenne dont il poursuit la chimère ») atténuant sur certains points l’aspérité du dogme calviniste.

La première partie souligne l’obscurité et l’ambiguïté de certains passages de la Bible, rendant possibles et légitimes des interprétations différentes.

La deuxième partie porte sur la foi : essentiellement confiance en Dieu et amour du prochain. Nos croyances ou nos doctrines, sur la Trinité ou la Cène par exemple, sont toujours approximatives, discutables et révisables, sans valeur absolue. Par contre, la pureté de la vie et de l’amour du prochain est un impératif absolu.

On comprend l’accusation de Calvin, qui le considérait comme raisonneur et sceptique.

Un tel ouvrage fait de Castellion, aux yeux de certains, un véritable théoricien du doute, mais aussi, pour d’autres, le précurseur d’un « œcuménisme tolérant », d’une unité dans la diversité.

Quelques têtes de chapitre :

• Nous ne devons pas admettre une doctrine sans réflexion (I,5)
• La doctrine la meilleure est celle qui rend les hommes meilleurs. (I,6)
• Le grand miracle de l'Évangile : il est une puissance de transformation du monde et de changement des âmes (I,10)
• Distinguer dans les Saintes Écritures ce qui vient du Seigneur, des opinions personnelles. (I,15)
• De l’utilité de douter des choses incertaines ou obscures (I,18)
• La controverse théologique s’arrête devant les préceptes de charité (I,20)
• De la foi. Qu’elle procède de la volonté, non de l’intellect (II,3)
• Ne pas confondre la foi qui procède du libre-arbitre de l’homme et le salut qui est l’œuvre de Dieu (II,6)
• Le salut est un don de Dieu qui nécessite la collaboration de l’homme (II,25)