Au XVIe siècle les territoires actuels de la Belgique et des Pays-Bas forment, avec le Luxembourg, le Nord de la France et l’Ouest de l’Allemagne les Dix Sept Provinces des Pays-Bas. Les principautés de ce « cercle de Bourgogne », rassemblées au siècle précédent par les ducs de Bourgogne, étaient séparées par la Principauté épiscopale de Liège.
En 1500 naît à Gand Charles Quint, futur empereur germanique, roi d’Espagne et des Deux Siciles ; en 1515 il hérite des Pays-Bas. Les idées de Luther se répandant rapidement, la répression est rapide : en 1523 les moines Henri Voes et Jean van Esschen, proches des idées de Luther, sont brûlés vifs sur la Grand’Place de Bruxelles. A partir de 1529, Charles Quint publie des « placards » d’interdit, et des milliers de suspects sont incarcérés ou exécutés. Dans le vent de la Réforme qui souffle sur toute l’Europe, l’influence de Jean Calvin (qui a épousé une liégeoise, Idelette de Bure) sera considérable. Le réformateur Guy de Brès (1522-1567) acquis au calvinisme joua un rôle particulièrement important; auteur de la Confession de foi des Pays-Bas espagnols, contraint de se réfugier à Londres et Genève, il fut exécuté par pendaison à Valenciennes.
La répression s’amplifie avec la politique absolutiste de Philippe II d’Espagne (1555) et le régime de terreur du duc d’Albe : en 1568 il fait décapiter 19 nobles sur la place du Grand Sablon à Bruxelles, et les comtes d’Egmont et de Hornes sur la Grand’Place ; plus de 10.000 condamnations sont prononcées par le redoutable « Conseil des Troubles ». Cette répression ne parvient pourtant pas à étouffer la Réforme : en 1566, on estime à 300.000, soit 20% de la population, le nombre de protestants.
Cette même année, plus de 1000 nobles signent une requête, le « Compromis des Nobles » visant à arrêter ces persécutions : présentée à la Régente Marguerite de Parme, son conseiller lui dit : « ne craignez rien Madame, ce ne sont que des gueux », d’où le sobriquet qui va réunir les protestants au cri de « vive les Gueux ». L’acte de la « Pacification de Gand » (1574) donne quelque répit aux réformés. En 1577 un comité insurrectionnel envahit l’hôtel de ville de Bruxelles et va jusqu’à proclamer la République, permettant aux protestants de célébrer leur culte, exemple suivi par la plupart des autres grandes villes. Episode fugace, car Alexandre Farnèse reconquière progressivement le pays : la République calviniste de Bruxelles capitule en 1585, (mais Ostende résistera jusqu’en 1604).
La fin du XVIe consacre la dislocation des Dix-Sept Provinces Unies : les sept Provinces Unies du nord restent calvinistes (Union d’Utrecht)et s’organisent en république (1588), les provinces méridionales (Artois, Flandres, Hainaut, Wallonie, restent catholiques et prennent le nom de Pays- Bas espagnols.
De très nombreux protestants fuirent le pays. Plusieurs églises « wallones » francophones se formèrent dans le Nord des Pays-Bas en Allemagne et en Angleterre. De nombreux « belges » s’installent en Scandinavie, en Prusse, ou franchissent l’Atlantique.
Le XVIIe siècle est appelé le siècle de malheur. Les Archiducs Albert et Isabelle (1598-1633), soutiennent les Jésuites et continuent l’œuvre d’élimination des protestants. Des îlots protestants persistent : à Bruxelles grâce aux ambassades d’Angleterre et des Provinces Unies qui disposent d’un chapelain , à Anvers autour du peintre Jordaens et le groupe « l’Olivier brabançon . Mais tout au long du siècle, le pays est livré au gouvernement d’Espagnols despotiques De plus, la Belgique devint un champ de bataille des grandes puissances européennes. Les guerres de Louis XIV enlèvent aux Pays Bas Espagnols l’Artois, la Flandre méridionale avec Lille, le Cambrésis.
La guerre de succession d’Espagne (1701-1714), entraîne l’arrivée des troupes anglo-bataves du général J. Churchill, duc de Malborough, protecteur des réformés. Grâce à la protection des troupes hollandaises, des temples furent ouverts dans plusieurs villes (Namur, Tournai, Ypres,…), mais partout ailleurs les persécutions continuaient.
Au XVIIIe siècle, les traités d’Utrecht (1713) et de Rastadt (1714), mettent fin à la guerre de Succession d’Espagne et les Pays Bas espagnols sont attribués aux Habsbourg d’Autriche. L’esprit des « Lumières » se répand et en 1781 l’empereur d’Autriche, Joseph II, promulgue, comme dans les autres terres de l’Empire, l’Edit de Tolérance, qui reconnaissait aux non catholiques la liberté de conscience, la liberté de culte n’étant autorisée qu’en privé. En 1784, les protestants purent établir leurs propres registres d’état civil. Cette politique religieuse et les réformes judiciaires qui bousculaient tout le système traditionnel sont à l’origine de la « révolution brabançonne » qui obligea les Autrichiens à évacuer le pays et fit proclamer l’ indépendance des « Etats belges unis », épisode éphémère, la domination autrichienne étant rétablie en 1790.